Nació el 30 de abril de 1651 en Reims (Francia) . Sus padres eran Louis de la Salle, magistrado y consejero del Rey, y Nicole Möet de Brouillet. Fue el mayor de siete hermanos. A los 9 años dejó de recibir lecciones en casa y pasó al colegio "Bons Enfants". A los 11años manifiesta su deseo de ser sacerdote; recibe la tonsura clerical el 11de marzo de 1662, a sus once años; a los 16 es canónigo de la catedral de Reims. A los 18 termina sus estudios en "Bons Enfants", graduándose en Maestro de Artes. A los 19 (18 octubre 1670), entra como interno en el Seminario de San Sulpicio de París. El 19 de julio de 1671 muere su madre; un año después su padre. Como hijo mayor, regresa a Reims a cuidar de sus hermanos. Es ordenado presbítero el 9 de abril de 1678. El 3 de marzo de 1679, se encuentra en Reims con Adrián Nyel, que quiere abrir una escuela gratuita para niños pobres. La Salle le presta una sala; buscan maestros; se abre en Reims la primera escuela lasalliana (15 marzo 1679). La Salle acoge a los maestros en su casa, comen con él y con su familia. En 1681, ya doctor en Teología, invita a los maestros a un retiro en su casa durante la semana santa: salen transformados. El 24 de junio de 1682 abandona su residencia familiar; vive con los maestros en dos casas alquiladas.

Los años 1683-1684 fueron años de hambruna. En agosto de 1683 renuncia a su canongía; en 1684 distribuye sus bienes para comprar comida para los pobres. Ahora ya es pobre como sus maestros. El 9 de junio de 1686, ocho Hermanos hacen sus primeros votos. Parte para París y abre tres escuelas. En 1703 inicia la escuela dominical para jóvenes obreros de París; además de la formación religiosa, reciben cursos de escritura, matemáticas, geometría y dibujo. En 1705 abre en Rouen un internado para jóvenes de la burguesía, con muchas asignaturas. Tuvo grandes dificultades a lo largo de la vida. Sus escuelas fueron condenadas, destrozadas, cerradas.

El arzobispo de París lo destituyó de Superior General (1702) y le prohibió decir misa y confesar (17017). Lo sobrellevó todo con fe. Fue gran educador y pedagogo. Enseñó en lengua vulgar en lugar de en latín. Escribió libros para Hermanos y para Maestros; los dos mejores son probablemente "Reglas de cortesía y urbanidad cristiana" y "Guía de las Escuelas Cristianas". Murió el 7 de abril de 1719. Fue canonizado por León XIII el 24 de mayo de 1900. Es Patrono de los Educadores, proclamado por Pío XII en el 15 de mayo de 1950.